“한국인칩 등을 이용한 전장유전체연관분석을 수행하여 류마티스관절염 발병의 새로운 원인 유전변이 6종을 밝혀내었다”

류마티스학회지 『Ann Rheum Dis』 2020년 7월에 게재된 논문 ‘Genome-wide association study in a Korean population identifies six novel susceptibility loci for rheumatoid arthritis’ 중에서

연구자. 방소영 교수 한양대학교구리병원 류마티스내과

주요 연구 분야는 류마티스질환의 유전역학연구, 조기진단・예후 예측의 자가항체 등 바이오마커 연구 및 맞춤 치료를 위한 약물유전체 등 정밀의학 연구에 대해 진행해왔다. 대표적인 류마티스질환인 류마티스관절염과 루푸스 환자에서 다기관 국내 연구 및 국제적 유전역학연구와 임상연구를 수행 하였으며, 류마티스질환의 병태 생리를 밝혀내고 이를 통해 류마티스질환의 예방 및 조기진단과 개인별 맞춤치료에 초점을 맞추어 정밀의학 연구를 하고 있다. 2009년 이후 세계적으로 가장 저명한 『Nature(IF 41)』, 『Nature Genetics(IF 27)』 및 상위 류마티스학회지인 『Annals of the Rheumatic Diseases(IF16), Arthritis and Rheumatology』 등을 포함한 국외 SCI(E)급 국제 학술지에 70여 편을 발표하였다.

연구 분야 1. 새로운 발병 예측 유전자 및 기전 규명

자가면역질환인 류마티스관절염 발병에 관여하는 특정 유전자 변이가 새롭게 밝혀져 향후 류마티스관절염 치료에 한 걸음 더 나아가게 되었다. 한양대 류마티즘연구원 권영창 박사와 함께 공동제1저자로 참여하였고, 본원 이혜순•배상철 교수팀이 국내 대학과 같이 류마티스관절염 발병에 관여하는 새로운 원인 유전변이를 세계 최초로 규명했다. 세계적으로 가장 저명한 류마티스학회지 『Ann Rheum Dis. 2020 Jul 28(IF 16.102)』에 “Genome-wide association study in a Korean populati on identifies six novel susceptibility loci for rheumatoid arthritis”이라는 논문으로 게재되었다.

류마티스관절염은 면역체계가 신체조직을 비정상적으로 공격해 생기는 자가면역질환이다. 관절이나 그 주변 결합 조직에 만성적인 염증과 통증을 유발하고, 악화되면 관절 변형으로 인한 영구적인 장애나 장기 손상으로도 이어질 수 있다. 류마티스관절염 발병에 다수의 유전자 변이가 복합적으로 발생해 생기는 질병으로 알려져 있으나 지금까지도 많은 원인 유전자 변이가 밝혀지지 않았다.

한국인 류마티스관절염 환자와 정상인 약 4만여 명의 대규모 게놈 유전변이를 정밀 분석했고, 한국인칩 등을 이용한 전장 유전체연관분석을 수행하여 류마티스관절염 발병의 새로운 원인 유전변이 6종(SLAMF6, CXCL13, SWAP70, NFKBIA, ZFP36L1, LINC00158, p<5.0×10-8)을 밝혀내었다. 유전체와 전사체 및 후성유전체 등 다중 오믹스 기반의 생물정보학 분석을 통해 류마티스관절염 연관 유전자들이 기존 알려진 면역 조직뿐만 아니라 비면역 조직인 폐와 소장 조직에서 류마티스관절염 발병에 관여한다는 것도 추가로 규명했다. 이번 발견으로 류마티스관절염 발병 메커니즘에 대한 한층 더 큰 이해와 향후 류마티스관절염의 발병 예측과 진단에 활용될 것으로 기대한다.

연구 분야 2. 약물에 대한 반응을 예측하는 바이오마커 발굴

류마티스관절염의 치료는 관절변형 예후를 결정하는 중요한 요소이지만 치료약물에 대한 개인별 차이가 커서, 개인의 유전형에 따른 정밀의학 기술 개발이 필요하다.

본원과 경희대 김광우 교수팀은 생물학적제제 TNF 억제제를 사용하는 류마티스관절염 환자에서 약제반응을 예측하는 유전적 바이오마커인 copy number variations(CNV) 유전영역을 최초 규명하였다. 상위 20% 류마티스학회지인 『ARTHRIT IS RESEARCH & THERAPY』에 “Deletion at 2q14.3 is asso ciated with worse response to TNF-alpha blockers in patients with rheumatoid arthritis”라는 논문으로 게재되었다.

‘3.8-kb deletion at 2q14.3’ 위치한 3개의 유의한 영역을 찾아냈으며, TNF 억제제 약제반응 예측하는 유전적 바이오마커인 ‘Deletion at 2q14.3’을 새롭게 밝혀냈고, 연구결과는 개인별 생물학적제제 선택에 기여할 것이다. 이 연구 결과를 토대로 다양한 약제를 대상으로 예측 바이오마커 연구를 확대해 적용이 가능하며, 개인별 바이오마커 검사로 효율적인 약제를 처방 할 수 있는 맞춤치료가 가능할 것으로 기대된다.

임상정보 및 유전체, 전사체 분석 결과 약물 반응성에 관련된 다양한 데이터 분석으로 통합적인 신뢰성 있는 예측 바이오마커 규명을 지속하여, 약제 선택 프로그램 개발로 맞춤치료에 기여하고자 한다.

미래 연구계획

류마티스관절염, 루푸스 등 류마티스질환에서 유전체, 전사체, 후성유전체 등 다중오믹스 분석을 통해 앞으로 규명할 새로운 바이오마커들은 더욱 정확한 발병 예측이 가능하게 될 것이다. 류마티스질환의 병태 생리를 밝혀내고 이를 통해 류마티스질환의 개인별 맞춤치료에 초점을 맞추는 연구와 한국인 고유의 류마티스질환 발병 유전인자를 발굴하여 고위험군 예측 및 조기진단에 더욱 주력할 예정이다. 이를 위해 한양대학교류마티스병원 정밀의학센터에서 이혜순 교수, 배상철 교수와 함께 국내 다기관 연구뿐 아니라 국제적 유전역학적 연구도 더 많이 수행하여 향후 도래할 미래 정밀의학을 준비하고 있다.

 

Remarkable research

◀◀ Genome-wide association study in a Korean population identifies six novel susceptibility loci for rheumatoid arthritis 류마티스관절염 전장유전체연관분석으로 발병의 새로운 원인 유전자 규명 ◀ Deletion at 2q14.3 is associated with worse response to TNF-alpha blockers in patients with rheumatoid arthritis 류마티스관절염 치료제인 TNF 억제제 치료반응 예측 유전자 발굴